Etapele majore din istoria fenilcetonuriei

(fragment din volumul Aminoacidopatii: aspecte genetice, biochimice și clinice, autori: Romana Vulturar și Mircea Cucuianu, Ed. Casa Cărții de Știință, 2011)      

 

În anii 1930, fenilcetonuria (PKU din lb. engl. Phenylketonuria) a apărut din ce în ce mai clar ca o boală asociată cu retard mental şi un profil biochimic modificat faţă de normal; acest profil a fost explicat de medicul și biochimistul norvegian Asbjörn Fölling în 1934 şi medicul britanic Penrose în 1935 printr-un fenotip homozigot mutant pentru o condiţie transmisă respectând legea Mendeliană de tip au­to­zomal recesiv. Ca urmare, heterozigoţii sunt asimptomatici având o inteligenţă nor­mală, hi­per­fe­nil­a­lninemia, respectiv fenilcetonuria şi retardarea mentală apărând doar la ho­mo­zi­goţi. Denumirea „fenilcetonurie” a fost dată de Penrose şi Quastel în 1937 pen­tru a face legătura între boală şi fenotipul metabolic. În anii 1940, doctorul Penrose prezintă în cadrul Universităţii din Londra caracteristicile şi ipo­tezele privind fenilcetonuria; această etapă este considerată un moment im­por­tant în debutul cercetării privind această boală.

 

În anii 1950, s-a arătat că ac­ti­vi­ta­tea enzimatică a fenilala­nin­hi­dro­xi­lazei (PAH) hepatice este deficitară la pacien­ţii cu PKU (Jervis, 1953), iar Bickel şi co­lab. în 1954, Woolf şi colab. în 1955, res­pec­tiv Armstrong şi Tyler în 1955 au ară­tat că fenotipul metabolic în PKU poate fi tratat prin dieta restrictivă în fenilalanină, cu potenţialul de a pre­veni retardul mental. Aşa cum s-a menţionat, fenilcetonuria a oferit un nou model privind abordarea medicală a bolilor ereditare.   

 

În anii 1960, s-a pus la punct un test simplu de laborator care îndeplineşte con­diţiile necesare unui „screening” pentru nou-născuţi (Guthrie şi Susi, 1963); acest program s-a extins în întreaga lume pentru a permite un diagnostic tim­pu­riu şi instituirea terapiei care să prevină retardul mental la pacienţii cu PKU. Ast­fel, PKU a devenit un prototip pentru „screening”-ul genetic la nivel po­pu­la­ţi­o­nal (National Academy of Sciences, Committee for the Study of Inborn Errors of Me­­tabolism, 1975) cu importanţă în programele de sănătate publică.

 

În anii 1970, Danks şi co­lab. au sesizat descrierea unor pacienţi care s-au încadrat în forma de boală denumită „Hiperfenilalaninemia malignă”. Erau deja publicate lucrările lui Kaufman S. („Phenylalanine hydroxylation cofactor in phenylketonuria”, în revista Science 1958, 12, 128(3337):1506-8 şi „The struc­ture of Phenylalanine hydroxylation cofactor”, în revista Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1963, 50:1085) privind importanţa cofactorului catalitic necesar hidroxilării fenil­ala­ninei. Descoperirea acestei noi forme de PKU a dezvăluit prezenţa ano­ma­liilor care afectează atât calea de sinteză, cât şi cea de reciclare a BH4. Fenil­ce­to­nu­ria este acum privită ca „un simbol al geneticii biochimice umane”.

 

În anii 1980, progresele genetice au permis localizarea genei PAH pe cro­mo­somul 12 şi catalogarea sa în baza de date GenBank. David Konecki şi co­lab. au obţinut mai târziu secvenţa completă a genei PAH.

 

În anii 1990 s-a constituit un Consorţiu de analiză a mutaţiilor genei PAH unde au fost înregistrate până în prezent peste 520 de tipuri de mutaţii. Enzima PAH a fost de asemenea cristalizată în anii 1990,  iar structura sa (descrisă la o re­zoluţie de 2 Ǻ) permite explicarea efectelor unor mutaţii ale genei PAH.

 

S-a arătat că genotipul corespunzător enzimei PAH nu este un predictor ri­gu­ros pentru evoluţia clinică a pacienţilor cu fenilcetonurie; în acest sens, s-au iden­­tificat mai mulţi factori care influenţează variaţia fenotipică în această boală, cum sunt: variaţiile interindividuale ale absorbţiei intestinale, preluarea la nivel hepatic a fenilalaninei din dietă, rata de incorporare a acesteia în pro­te­ine, rata de tra­ver­sare a fenilalaninei a structurilor din bariera hematoencefalică, mutaţiile care afectează tetrahidrobiopetrina (care este un co­fac­tor, protejând de asemenea enzima PAH de degradarea proteolitică), precum şi interacţiunile genei PAH cu alte gene.  

 

 

Referințe bibliografice:

 

1.	SCRIVER C.R., KAUFMAN S., Hyperphenylalaninemia: Phenylalanine Hydroxylase De­ficiency” în “The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease”, în SCRIVER C., BEAUDET A., SLY W.S., VALLE D., STANBURY J. (Editori.), Mc Graw Hill, 2001, pag. 1667-1724.
2.	Penrose LS. 1935. Inheritance of phenylpyruvic amentia (phenylketonuria). Lancet2:192–194.
3.	KAUFMAN S., A model of human phenylalanine metabolism in normal subjects and in phenylketonuric patients, Proc. Natl. Acad. Sci., 1999, 96(6):3160-3164.
4.	SCRIVER CR, The PAH Gene, Phenylketonuria, and a Paradigm Shift, Human Mutation 2007, 28(9):831-845.
5.	PENROSE LS, Phenylketonuria. Inaugural lecture delivered at University College on 21 January 1946 (Reprinted with permission from The Lancet, 29 June, 1946, p. 949-953) Ann Hum Genet 1998, 62:193-202.
6.	SCRIVER CR, CLOW CL., Phenylketonuria: epitome of human biochemical genetics, N Engl J Med 1980, 303(23):1336-1342.
7.	SCRIVER CR, CLOW CL., Phenylketonuria and other phenylalanine hydroxylation mutants in man. Annu Rev Genet. 1980, 14:179-202.